

Il manifeste très tôt une curiosité humaniste. Pierre Lamy l'initie aux études grecques et l'encourage à écrire à Guillaume Budé. Rabelais s'intéresse aux auteurs antiques, et correspond plus tard avec d'autres humanistes célèbres.
Avec Pierre Lamy, Rabelais fréquente l'hôtel du légiste fontenaisien André Tiraqueau où se réunissent de beaux esprits de la région. Il y rencontre notamment Amaury Bouchard et Geoffroy d'Estissac, prieur et évêque de l'abbaye bénédictine de Maillezais.
Devenu bénédictin, Rabelais s'attache à la personne de Geoffroy d'Estissac, et devient son secrétaire. Il l'accompagne ainsi au cours des tournées d'inspection de ses terres et abbayes. Rabelais séjourne ensuite au prieuré de Ligugé, résidence habituelle de Geoffroy d'Estissac, où il se lie d'amitié avec Jean Bouchet. Au monastère proche de Fontenay-le-Comte, il rencontre le noble abbé Antoine Ardillon.
Rabelais ne se plie pas facilement aux règles monacales et ne reste pas cloîtré dans son monastère. Vers 1528, il prend l'habit de prêtre séculier pour se rendre dans diverses universités.
Il va d'abord à Paris, où il commence ses études de médecine. Il a deux enfants.
Le 17 septembre 1530, il s'inscrit à la Faculté de Médecine de Montpellier, où il donne des cours sur Hippocrate et Galien. Il y est reçu bachelier le 1er novembre suivant.
Au printemps 1532, Rabelais s'installe à Lyon, grand centre culturel où fleurit le commerce de la librairie. Le 1er novembre, il est nommé médecin de l'Hôtel-Dieu de Notre-Dame de la Pitié du Pont-du-Rhône (Lyon). Il y enseigne également la médecine et publie des critiques de traités médicaux antiques. Ses proches Étienne Dolet (1509-1546), Mellin de Saint-Gelais (1491-1558), Jean Salmon Macrin (1490-1557) sont protégés par l'évêque de Paris, Jean du Bellay, qui devient aussi le protecteur de Rabelais.
Rabelais publie Pantagruel en 1532 sous le pseudonyme d'Alcofribas Nasier (anagramme de François Rabelais). Il écrit une lettre à Érasme dans laquelle il se déclare le fils spirituel de l'humaniste, en ce qu'il a voulu réconciler la pensée païenne avec la pensée chrétienne, construisant ainsi ce qu'on a appelé l'Humanisme chrétien.
Après le succès de son premier ouvrage, Rabelais publie Gargantua en 1534, sous le même pseudonyme, utile précaution puisque tous ses livres sont ensuite condamnés par la Sorbonne.
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D'août 1535 à mai 1536, Rabelais séjourne encore à Rome en tant qu'agent de Geoffroy d'Estissac. Le 17 janvier 1536, un bref de Paul III autorise Rabelais à regagner un monastère bénédictin de son choix, et à exercer la médecine sans pratiquer d'opérations chirurgicales. Le cardinal du Bellay, abbé du monastère bénédictin de Saint-Maur-des-Fossés, lui offre de le recevoir dans ce monastère. Or, ce couvent de religieux est devenu une église collégiale de chanoines, juste avant que Rabelais n'y fût reçu. Une nouvelle demande au pape permet à Rabelais de régler ce problème de dates, et de retrouver ainsi sa liberté en toute légalité.
Fin 1539, Rabelais part pour Turin dans la suite de Guillaume du Bellay, frère du cardinal, seigneur de Langey et gouverneur du Piémont. En 1540, François et Junie, les enfants bâtards de frère Rabelais, sont légitimés par Paul III. Le 9 janvier 1543, Langey meurt à Saint-Saphorin, et Rabelais est chargé de ramener son corps au Mans, où il est inhumé le 5 mars 1543. Le 30 mai suivant, Geoffroy d'Estissac, le premier protecteur de Rabelais, décède à son tour.
Le 19 septembre 1545, Rabelais obtient un privilège royal pour l'impression du Tiers Livre ; édité en 1546, Rabelais le signe de son propre nom. En mars 1546, Rabelais se retire à Metz, ville de l'Empire, chez Étienne Laurens, et est nommé médecin de la ville de Metz.
En 1547, le roi Henri II succède à François Ier. Jean du Bellay est maintenu au Conseil Royal, et obtient la surintendance générale des affaires du royaume en Italie. Vers juillet 1547, Rabelais revient à Paris en tant que médecin du cardinal, qu'il accompagne dans ses voyages.
En 1548, onze chapitres du Quart Livre sont publiés ; la version intégrale ne paraît qu'en 1552.
Le 6 août 1550, Rabelais obtient du roi un privilège d'édition pour toutes ses œuvres, avec interdiction à quiconque de les imprimer ou de les modifier sans son consentement.
Le 18 janvier 1551, le cardinal du Bellay octroie à Rabelais les cures de Meudon et de Saint-Christophe-du-Jambet. Rabelais ne fut curé de Meudon que l'espace de deux ans moins quelques jours. Il n'est pas sûr qu'il ait rempli jamais les fonctions curiales. Le nouvel évêque de Paris, Eustache du Bellay, faisant sa première visite pastorale, au mois de juin 1551, est reçu à Meudon par Pierre Richard, vicaire, et quatre autres prêtres; il n'est pas question de Rabelais. En tout cas, il est évident qu' il ne put laisser dans le pays ces profondes traces, ces souvenirs vivaces qu'auraient retrouvés cent ans plus tard les Antoine Leroy, les Bernier, les Colletet. La légende du curé de Meudon s'est formée après coup.
Le 1er mars 1552, le Quart livre est censuré par les théologiens.
Le 7 janvier 1553, Rabelais résigne ses cures. Il meurt à Paris en avril 1553.
En 1562, l’Isle Sonnante, qui comprend seize chapitres du Cinquième Livre, est publiée. Le Cinquième Livre est publié intégralement en 1564, et attribué à Rabelais, attribution que de nombreux commentateurs contesteront plus tard.
